抗日戰爭爆發后，駐馬店人民高舉抗日民族統一戰線的旗幟，積極組織抗日武裝。1937年11月鄂豫邊省委改為豫南特委，將豫南紅軍游擊隊改編為豫南人民抗日獨立團，不久又改編為新四軍第四支隊第八團隊。1938年元門，第八團和中共豫南特委進駐確山縣竹溝鎮。1939年11月11日，國民黨地方武裝1800余人，突襲新四軍第八團竹溝留守處，殘殺新四軍干部、戰士、傷員、家屬及革命群眾200余人，制造了震驚全國的“竹溝慘案”。1944年，汝南、確山、西平、遂平、上蔡等地相繼淪于日寇之手。1949年初淮海戰役結束后、全市各縣先后獲得解放。駐馬店人民群眾，終于在黨的領導下，送走了黑暗，迎來了黎明。1949年3月，建立確山專區，轄汝南、信陽、上蔡，新蔡、正陽，西平、遂平、確山八縣和信陽、駐馬店二市。8月，專署遷駐信陽市，由信陽專區管轄。
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